人类疱疹病毒6型（HHV-6）是主要病因，绝大多数ES由HHV-6B型感染引起，极少由A型感染引起。幼儿急疹及发热性疾病中，B型的感染多见，在免疫抑制病人，两型感染均可见。其他少见的病因有人类疱疹病毒7型（HHV-7）、柯萨奇病毒A和B、埃可病毒、腺病毒和副流感病毒1。

HHV-6具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征，病毒颗粒呈圆形，由162个壳粒组成20面体对称的核衣壳，直径90～110nm；外面由皮质粒组成皮质层，厚20～40nm；最外面覆盖一层脂质膜，表面有不规则糖蛋白突起。核心是线状双链DNA缠绕在一核心蛋白周围形成轴丝；成熟释放的病毒颗粒直径180～200nm。

HHV是1990年首次从健康成人外周血T淋巴细胞中分离、此后又从慢性疲劳综合征患者体内分离出该病毒。病毒颗粒直径约200nm。HHV-7有囊膜。与HHV-6、CMV同属于β-疱疹病毒科。